本篇文献发表在Molecular Psychiatry杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知促进交流学习版权归原作者或原出处所有感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。1.引言类淋巴系统是一条液体运输通路在清除脑内废物中起重要作用。该通路涉及脑脊液沿血管周围空间流入脑间质并由水通道蛋白-4介导。类淋巴通路中脑脊液运动的效率即类淋巴系统功能受睡眠-觉醒周期的影响。类淋巴系统功能与人类认知特别是记忆相关功能越低认知表现越差。此外类淋巴系统在决定大脑健康方面起着至关重要的作用尤其是在老年人群中。类淋巴系统功能障碍会损害清除功能导致有毒蛋白积累。这一过程最近被涉及神经疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和癫痫的发病机制。因此研究类淋巴系统为探究与年龄相关的神经生物学变化提供了新途径。为测量人脑类淋巴系统功能先前研究多采用侵入性成像方法如肝内注射示踪剂后测量对比信号强度。然而侵入性方法对人类研究有显著局限性。最近Taoka等人提出了沿血管周围空间的弥散张量图像分析DTI-ALPS方法基于弥散MRI数据测量水分子沿血管周围空间的扩散率作为类淋巴功能的代理指标。该方法提供了一种非侵入性评估人脑类淋巴系统功能的替代方法。由于其非侵入性DTI-ALPS方法已成为评估类淋巴功能的重要工具并广泛用于睡眠障碍、AD和帕金森病等临床疾病。研究发现DTI-ALPS方法具有高度可重复性其有效性与从侵入性类淋巴成像数据获得的区域指数之间存在强相关性支持(rs -0.77, ps 0.001)。先前研究已通过脑灰质完整性来反映类淋巴系统的神经基础。正常脑功能不仅依赖于脑区本身还依赖于脑区之间的有效通信即脑连接。然而关于类淋巴对脑区间功能和结构连接的影响的知识尚有限。人脑可被概念化为复杂网络。在脑网络中脑区被定义为节点功能连接(FC)或结构连接(SC)被定义为边。研究脑连接至关重要因为SC和FC与个体认知功能差异具有一致且可靠的关联。人脑中SC和FC的破坏是多种神经心理疾病如AD和重度抑郁症病理学的基础。尽管已有初步研究独立检查功能连接网络或结构连接网络但近年来人们对探索FCN和SCN之间关系的兴趣日益增长。已有充分证明FCN的连接受到底层SCN白质通路的塑造和约束。因此越来越多的研究集中于SC与FC之间的相关性SC-FC耦合这反映了功能通信与结构脑连接的对齐程度。已发现SC-FC耦合与神经发育、认知灵活性和神经病理变化显著相关。此外有证据表明与单独的SC或FC相比SC-FC耦合在捕捉个体认知能力和细微病理异常方面可能是更敏感的生物标志物。因此关于类淋巴系统与认知之间的关系此研究怀疑类淋巴功能的变化可能通过底层脑网络影响认知功能这可以为这种关系提供新颖且全面的视角。睡眠问题在老年人中很常见估计约40%-70%的老年人有慢性睡眠问题。然而睡眠质量是类淋巴功能和认知功能的关键影响因素。长期睡眠问题可能进一步增加老年人患神经认知障碍的风险。睡眠质量差如入睡困难和睡眠时间不足已被证明对类淋巴系统产生负面影响也与注意网络、边缘系统以及海马网络等脑区的SC/FC强度下降相关。睡眠质量差与认知功能尤其是记忆的不利影响相关。因此理解睡眠质量如何影响类淋巴系统和人脑网络将有助于深入了解与年龄相关的记忆变化的神经基础。在此此研究假设睡眠质量与多模态人脑网络相关且这种关联可能由老年人的类淋巴功能介导。基于上述文献此研究调查了老年人睡眠质量、类淋巴系统和多模态人脑网络之间的关系。此研究分析了一组社区居住老年人的多模态MRI数据即静息态fMRI和dMRI和睡眠测量数据即PSQI和多导睡眠图记录。首先此研究采用DTI-ALPS测量作为类淋巴系统功能的代理指标。然后此研究检查了DTI-ALPS与多模态脑网络之间的关联并检验了DTI-ALPS是否介导睡眠与脑网络之间的关系。最后此研究检验了与睡眠相关的脑-类淋巴关系是否可能是个体记忆功能的基础记忆功能是易受衰老和睡眠不良影响的认知功能。2.方法参与者从台湾长庚纪念医院招募了92名社区居住的中国老年人队列。所有参与者均健康无特殊病史。关于此数据集的更多详细信息请参阅Siow等人。该数据样本最初是为了建立一个针对无重大身体或精神残疾的台湾人的老年医学综合数据库而收集的。在该样本的参与者中此研究排除了4名R-fMRI扫描不完整的参与者3名dMRI扫描不完整的参与者3名R-fMRI图像中存在明显伪影的参与者以及10名R-fMRI扫描中头动过大2毫米或2°的参与者。排除后最终样本包括72名健康老年人纳入后续分析。此研究经台湾长庚医疗基金会机构审查委员会批准。所有参与者均获得知情同意。实验程序遵循赫尔辛基宣言。实验设计与流程招募参与者后此研究收集了多模态MRI数据、多导睡眠图数据和行为评估。然后此研究计算DTI-ALPS指数以测量类淋巴功能并基于MRI数据构建了结构和功能人脑网络。随后进行偏相关分析以检验DTI-ALPS指数与多模态人脑网络的关联。为了进一步检验类淋巴功能是否介导睡眠与脑网络之间的关系以DTI-ALPS指数为中介变量进行了中介分析。最后进行中介分析以检验脑-类淋巴关系如何影响记忆功能以及这种关系如何与睡眠质量相互作用。此研究的整体工作流程如图1所示。行为评估使用匹兹堡睡眠质量指数PSQI评估参与者的睡眠质量。PSQI是一份自评问卷评估一个月内睡眠的七个组成部分主观睡眠质量、入睡潜伏期、睡眠时长、习惯性睡眠效率、睡眠障碍、安眠药使用和日间功能障碍。每个部分按3点量表评分总分范围为0至21分PSQI分数越低表示睡眠质量越好。记忆表现使用阿尔茨海默病登记联盟神经心理成套测验CERAD-NB的记忆领域和日常认知问卷ECog的记忆领域进行评估。对于CERAD-NB通过将词语列表回忆、词语列表识别和构造性练习回忆的分数相加计算出一个复合分数——记忆总分。记忆总分越高表示整体记忆表现越好。ECog记忆问卷考察记忆功能的变化。参与者被要求评价他们当前执行日常任务的能力与10年前相比的情况。ECog记忆分数越高表示主观记忆下降越大。多导睡眠图除了自我报告的睡眠质量测量外此研究还对参与者进行了PSG检查以客观评估其一晚的睡眠质量。使用便携式监测系统对参与者进行标准化的居家PSG。根据Iber的标准以30秒为一个时段记录睡眠分期。呼吸事件根据美国睡眠医学学会手册进行评分。呼吸暂停定义为吸气气流停止至少10秒低通气定义为气流减少30%伴有≥3%的血氧饱和度下降或脑电图觉醒。此研究计算了几个多导睡眠图指数包括总睡眠时间、睡眠效率、呼吸暂停低通气指数、氧减指数和觉醒指数。在最终样本的72名参与者中有4名未完成PSG检查后续对PSG数据的分析仅限于其余68名参与者。MRI协议MR图像使用8通道头部线圈在3T扫描仪上采集。静息态fMRI数据使用回波平面成像序列采集重复时间2000毫秒回波时间30毫秒翻转角90°层数39矩阵64×64层厚3毫米体素大小3×3×3立方毫米。T1加权图像使用反转恢复快速扰相梯度回波序列采集TR8.58毫秒TE3.23毫秒FA12°反转时间450毫秒矩阵256×256层数172层厚1毫米体素大小0.5×0.5×1立方毫米。dMRI数据使用自旋回波-回波平面成像序列采集TR6837毫秒TE83毫秒FA90°矩阵116×116层数156层厚2.2毫米体素大小2.2×2.2×2.2立方毫米。弥散敏感梯度沿64个非共线方向施加b1000 s/mm²并采集一次无弥散加权b0 s/mm²的图像。图像预处理R-fMRI图像使用SPM12和DPARSF工具箱进行预处理。丢弃前5个R-fMRI时间点。图像随后进行层时校正、头动校正并使用在结构T1图像统一分割期间估计的归一化参数进行空间归一化到MNI空间。归一化后此研究去除了线性趋势并从R-fMRI数据中回归了噪声变量。最后此研究对图像进行了带通滤波以保留低频信息。dMRI图像使用PANDA工具箱的标准程序进行预处理。预处理程序包括脑掩膜估计、去颅骨、涡流和头动校正以及扩散张量和各向异性分数的计算。此外T1加权图像被对齐到AC-PC线然后进行分割以获得WM二值掩膜WM概率图谱阈值0。DTI-ALPS指数DTI-ALPS指数最初由Taoka等人开发用于通过弥散MRI数据量化类淋巴系统的功能。该方法评估在侧脑室体水平水分子沿血管周围空间的运动。在此水平髓静脉周围的血管周围水流动主要遵循垂直于室壁的方向主要平行于左右方向。假设类淋巴活动与血管周围水运动相关类淋巴通路的组织学变化应影响沿左右方向的水扩散率。与注射后测量示踪剂行为的侵入性方法不同DTI-ALPS可以在给定时间点无创地评估类淋巴功能。尽管DTI-ALPS指数在测量类淋巴功能方面具有高度可重复性但它对扫描期间的头动敏感。Taoka等人报道与头动小的情况相比头动旋转会导致DTI-ALPS降低。因此头动会降低DTI-ALPS的可靠性此研究在预处理步骤中排除了头动严重的参与者。为了计算DTI-ALPS指数此研究提取了穿过血管周围空间的两条主要纤维束的扩散系数沿侧脑室壁在颅尾方向通过的投射纤维以及在更外侧区域沿前后方向通过的联络纤维。因此沿x轴的扩散系数被定义为血管周围空间与投射纤维(Dxproj)或联络纤维(Dxassoc)重叠区域的平均张量值这些可以从预处理的dMRI数据中提取。为了标准化还提取了投射纤维在前后方向的张量值(Dyproj)和联络纤维在颅尾方向(Dzassoc)的张量值。为了避免手动绘制投射和联络纤维感兴趣区带来的偏差此研究使用基于图谱的方法定义ROI。简而言之将FA和其他弥散指标图谱从个体原始空间转换到标准MNI空间并从MNI空间中的ICBM-DTI-81模板中提取ROI。投射纤维的ROI定义为ICBM-DTI-81中的上放射冠和后放射冠联络纤维的ROI定义为上纵束。然后将ROI的范围限制在垂直于侧脑室体的区域。为了避免包括CSF体素进一步对ROI应用了FA0.2的掩膜。提取这些ROI的平均扩散值然后按如下公式计算DTI-ALPS指数为了进一步避免选择不同侧ROI可能带来的差异此研究计算了双侧ROI的DTI-ALPS然后取平均值作为后续分析的平均DTI-ALPS指数。功能脑网络构建使用每个参与者预处理后的R-fMRI数据构建人脑功能连接网络。两个网络的节点均基于Brainnetome图谱将大脑灰质分割为246个区域来定义。为了进行模块水平检查此研究通过评估脑区与特定模块之间的重叠区域并将每个区域分配给重叠体素最多的模块进一步将脑区划分为七个功能模块。分配的功能模块包括视觉网络、躯体运动网络、背侧注意网络、腹侧注意网络、边缘系统、控制网络和默认模式网络。Yeo的分割最初未考虑皮层下区域。因此此研究进一步将皮层下区域分组为一个模块并将其标记为皮层下模块。为了构建功能连接此研究首先通过平均每个脑区内所有体素的信号来提取区域血氧水平依赖信号。计算所有区域信号对之间的Pearson相关并通过Fisher Z变换进行正态化。Fisher Z变换后的相关系数被定义为功能连接的权重。考虑到负连接生物学解释的争议将负连接设置为零此研究的分析仅限于正连接。最后为每个参与者构建了一个246×246的全脑功能连接矩阵。结构脑网络构建使用每个参与者预处理后的dMRI数据构建人脑结构连接网络。与FN一致SN的节点也基于Brainnetome图谱定义。由于Brainnetome图谱最初是在标准MNI空间中定义的为了在原始空间dMRI数据上构建SCN此研究使用典型程序将图谱转换到每个参与者的原始扩散空间。具体来说此研究将个体FA图像与T1加权图像进行联合配准然后非线性配准到ICBM152模板以获得逆变换参数。然后应用这些参数将Brainnetome图谱从MNI空间逆变换到个体原始扩散空间。为了构建结构连接此研究使用基于连续跟踪纤维分配算法的确定性纤维追踪。简而言之首先在预处理获得的WM掩膜内FA值高于0.2的体素处放置种子点。然后从每个种子点开始生成流线当到达转向角大于45°或FA值低于0.2的体素时终止。通过此程序构建了WM掩膜内的所有流线。每个结构连接的权重定义为脑区之间的纤维密度。纤维密度计算如下其中Wuv是区域u和v之间边的权重Su和Sv是区域u和v的皮质表面积Ef是区域u和v之间所有存在的流线集合l|f|是流线f的长度。因此为每个参与者构建了一个246×246的无向结构连接矩阵。功能与结构脑网络之间的耦合FCN和SCN之间的耦合在两个不同水平上进行检查1全脑连接首先从SC矩阵中提取非零元素然后从FC矩阵中提取相应元素。SC-FC耦合强度计算为提取的SC和FC权重之间的Spearman相关。2富人俱乐部连接富人俱乐部组织是一组高度连接的节点密集地相互连接形成“富人俱乐部”的现象。富人俱乐部对于促进全脑网络中的信息交流至关重要是连接人脑功能网络的解剖学基础。富人俱乐部节点被定义为加权度排名前20%的区域。定义富人俱乐部节点后此研究基于富人俱乐部组织提取了三组边富人俱乐部边富人俱乐部节点之间的连接、馈送边富人俱乐部节点与非富人俱乐部节点之间的连接和局部边非富人俱乐部节点之间的连接。然后分别在这三组内计算SC-FC耦合。统计分析数据分析使用MATLAB 2022a和SPSS v.28进行。为了检验类淋巴系统功能是否与睡眠质量相关此研究对DTI-ALPS指数与睡眠指数进行了双侧偏相关分析控制了年龄、性别和MRI扫描仪类型。进一步进行FDR校正以控制多重比较。为了检验类淋巴系统与脑网络之间的关系此研究对DTI-ALPS指数与FC权重、SC权重或SC-FC耦合进行了双侧偏相关分析控制了年龄、性别和MRI扫描仪类型。对于SC和FC的偏相关分析进一步进行FDR校正以控制多重比较。为了检验类淋巴功能是否介导睡眠质量与脑网络之间的关联此研究使用SPSS中实现的PROCESS宏进行了中介分析。采用Bootstrap方法评估模型的显著性。在中介分析中睡眠指数作为自变量脑网络测量作为因变量DTI-ALPS作为中介变量。年龄、性别和MRI扫描仪类型作为协变量。最后此研究关注类淋巴系统与记忆功能之间的关系。此研究检验了脑网络是否介导类淋巴功能与记忆功能之间的关联以及睡眠质量如何调节这种关系。此研究使用SPSS中实现的PROCESS宏进行了有调节的中介分析。在分析中DTI-ALPS作为自变量记忆功能作为因变量脑网络测量作为中介变量睡眠指数作为调节变量。对于PSQI评分根据典型临界值将参与者分为两组PSQI评分≤5的参与者标记为睡眠良好者否则标记为睡眠不良者。对于多导睡眠图指数使用第16、50和84百分位数将参与者分为三组。年龄、性别和MRI扫描仪类型作为协变量。在脑海科技云平台中内置了沿血管周围空间的弥散张量图像分析和结构功能脑网络耦合支持用户批量处理数据并确保每一步参数设置都有据可查。此外平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息极大提升了研究的透明度和可复现性。感兴趣可联系咨询以及预约产品演示。3.结果人口学与行为数据经过数据筛选后本研究的主要分析纳入了72名健康老年人的数据年龄73.31±7.20岁其中女性42名见表1。参与者的PSQI评分差异较大范围从2到17分平均值±标准差6.486±3.692。在当前样本中未发现年龄r -0.095, p 0.427和性别t -0.424, p 0.673对PSQI有显著影响。此研究观察到睡眠效率r -0.307, p 0.011和总睡眠时间r -0.250, p 0.040与年龄呈显著相关但其他多导睡眠图指标与年龄无显著相关所有p 0.05。多导睡眠图指标中未发现显著的性别差异所有p 0.05。DTI-ALPS指数与睡眠指标之间的关联为了估计类淋巴系统此研究基于dMRI数据计算了每个参与者的DTI-ALPS指数以评估类淋巴功能。发现DTI-ALPS指数与PSQI总分呈负相关r -0.381p 0.001经FDR校正见图2B表明睡眠质量越差类淋巴系统功能越差。除了总分此研究进一步探讨了PSQI各成分评分与DTI-ALPS之间的关联。只有睡眠质量成分r -0.349p 0.003经FDR校正和睡眠时长成分r -0.298p 0.011经FDR校正显示出显著的负相关。至于多导睡眠图指数观察到DTI-ALPS指数与AHI之间存在显著的负相关r -0.314p 0.011经FDR校正见图2C。AHI测量与睡眠期间的呼吸问题相关表明睡眠期间的呼吸暂停或低通气可能损害类淋巴系统的功能。为了检验上述关系是否会因人口学特征即年龄和性别的不同而变化此研究将参与者分为年轻老人组中位年龄和高龄老人组≥中位年龄此处中位年龄71岁或分为男性和女性组。这些亚组之间的比较结果见表2。偏相关分析显示PSQI仅在髙龄老人组中呈负相关r -0.418, p 0.011而AHI仅在年轻老人组中呈负相关r -0.479, p 0.007。关于性别分组PSQI和AHI均在男性组中与DTI-ALPS指数呈负相关PSQI: r -0.561, p 0.002; AHI: r -0.416, p 0.034而在女性组中则无此相关性PSQI: r -0.221, p 0.171; AHI: r -0.231, p 0.163。DTI-ALPS指数的神经关联在本节中此研究探讨了类淋巴系统与人脑中功能连接网络FCN、结构连接网络SCN以及二者之间的关系。对于FCNDTI-ALPS与若干功能连接的强度即z变换后的Pearson相关系数显示出显著的正相关或负相关所有p 0.05经FDR校正图3A。这些功能连接涉及广泛的脑区例如左侧颞下回、颞中回、脑岛和海马旁回。从功能模块的角度来看与DTI-ALPS相关的功能连接涉及所有模块尤其是腹侧注意网络和边缘网络。对于SCNDTI-ALPS与若干结构连接的纤维密度显示出正相关或负相关所有p 0.05经FDR校正图3B。这些连接也涉及多个内侧或皮层下脑区例如丘脑、楔前叶、前扣带皮层和眶额回。从功能模块的角度来看与DTI-ALPS相关的结构连接涉及了大多数模块但视觉网络和躯体运动网络除外。关于DTI-ALPS与SC-FC耦合强度之间的关系在全脑SC-FC耦合水平未观察到显著相关性r -0.107, p 0.381。然而根据富人俱乐部结构对连接进行划分后此研究发现富人俱乐部连接的SC-FC耦合存在显著的负相关r -0.305, p 0.011图3D但馈送连接r -0.177, p 0.146或局部连接r 0.071, p 0.564则没有。在年龄或性别亚组中此研究观察到富人俱乐部连接的SC-FC耦合存在组间差异。具体而言DTI-ALPS与富人俱乐部SC-FC耦合之间的负相关仅在女性组r -0.345, p 0.029和年轻老人组r -0.443, p 0.011中观察到。DTI-ALPS指数对睡眠质量与人脑网络关联的中介作用鉴于类淋巴功能与睡眠质量或脑网络之间存在关联此研究检验了睡眠质量是否也与上述人脑网络相关以及类淋巴功能是否介导这种关联。首先偏相关分析显示PSQI评分与富人俱乐部连接的SC-FC耦合呈正相关r 0.251, p 0.037图4A但与其他条件下的SC-FC耦合或与DTI-ALPS相关的FC或SC的平均强度均无显著相关所有p 0.05。AHI与富人俱乐部连接的SC-FC耦合r 0.130, p 0.302图4B或其他脑网络指标之间也未观察到显著的偏相关所有p 0.05。在进行相关分析之后此研究构建了以睡眠指标即PSQI或AHI为自变量、脑网络指标为因变量、DTI-ALPS指数为中介变量的中介模型。如图4C、D所示DTI-ALPS指数显著中介了PSQI评分与富人俱乐部SC-FC耦合之间的关联β 0.093SE 0.058基于bootstrap的95%置信区间CI 0.004–0.233。当以AHI为自变量时DTI-ALPS指数的中介效应同样显著β 0.094SE 0.052基于bootstrap的95% CI 0.013–0.213。两个模型均表明睡眠质量越差类淋巴功能越低进而导致富人俱乐部SC与FC之间的耦合越高。在其他脑网络指标中未发现显著的中介效应。记忆功能的有调节中介模型最后此研究想要探究老年人记忆背后的神经机制。首先此研究检查了DTI-ALPS或SC-FC耦合与记忆评分之间的关联。结果显示只有全脑连接的SC-FC耦合与Ecog记忆评分呈负相关r -0.254, p 0.035。然而当此研究根据PSQI评分将样本分为两组即睡眠良好者36名睡眠不良者36名后此研究观察到PSQI对全脑连接SC-FC耦合与记忆总分之间的关联存在显著的调节作用b 4.188, SE 1.614基于bootstrap的95% CI 0.942–7.300并且对富人俱乐部连接SC-FC耦合与Ecog记忆评分之间的关联也存在显著的调节作用b -0.745, SE 0.356基于bootstrap的95% CI -1.457 至 -0.056。对于记忆总分后续分析显示在睡眠良好者中全脑连接SC-FC耦合与记忆总分呈负相关b -2.796, SE 1.039基于bootstrap的95% CI -4.872 至 -0.721而在睡眠不良者中未观察到显著相关b 1.392, SE 1.183基于bootstrap的95% CI -0.971 至 3.755。对于Ecog记忆评分后续分析显示在睡眠良好者中富人俱乐部连接SC-FC耦合与Ecog记忆评分呈正相关b 0.575, SE 0.237基于bootstrap的95% CI 0.101–1.049而在睡眠不良者中未观察到显著相关b -0.170, SE 0.236基于bootstrap的95% CI -0.641 至 0.302。基于上述发现此研究进行了一项有调节的中介分析以检验SC-FC耦合是否能中介DTI-ALPS与记忆评分之间的关联以及睡眠质量如何调节这种关系。如图5所示此研究发现富人俱乐部SC-FC耦合中介了DTI-ALPS与Ecog记忆评分之间的关联但富人俱乐部SC-FC耦合与Ecog记忆评分之间的关联受到PSQI的调节有调节的中介指数 0.572基于bootstrap的95% CI 0.007–1.376。具体而言富人俱乐部SC-FC耦合的中介效应仅在睡眠良好者中显著b -0.427, SE 0.259基于bootstrap的95% CI -1.020 至 -0.017而在睡眠不良者中不显著b 0.145, SE 0.189基于bootstrap的95% CI -0.212 至 0.561。4.讨论此研究调查了老年人睡眠、类淋巴功能和人脑网络之间的相互作用及其对记忆表现的影响。首先此研究观察到DTI-ALPS指数与自我报告和多导睡眠图测量的睡眠质量相关。此外DTI-ALPS指数与多模态脑网络相关涉及广泛的脑区。在脑网络测量中此研究发现DTI-ALPS指数介导了睡眠质量与富人俱乐部SC-FC耦合之间的关联。此外SC-FC耦合与老年人的记忆功能相关且其对DTI-ALPS指数与记忆功能之间关联的中介作用受睡眠质量调节。这些发现清楚地揭示了睡眠通过类淋巴系统对多模态人脑网络的影响进而影响老年人的记忆表现。因此维持高效的类淋巴功能似乎对促进健康老龄化至关重要。类淋巴功能与睡眠质量与此研究的观察一致先前的研究也表明睡眠质量差会破坏类淋巴系统的功能。此研究采用非侵入性的DTI-ALPS方法扩展了在社区居住老年人中的发现。关于PSQI的成分评分只有睡眠质量和睡眠时长成分与DTI-ALPS相关。与这一发现类似几项先前研究报告了与总睡眠时间相关的类淋巴结果。但未能找到与PSG记录的总睡眠时间的关联。实验室内的睡眠持续时间可能无法准确反映夜间的睡眠质量这可能限制了其与类淋巴功能的关联。除了主观睡眠质量此研究还发现DTI-ALPS指数与AHI之间存在负相关这与先前的研究一致表明阻塞性睡眠呼吸暂停患者的类淋巴功能受损。按照这个思路缺氧可能是睡眠质量差导致类淋巴系统功能障碍的一个重要组成部分。先前的研究已确定睡眠期间的缺氧与认知功能下降如记忆和阿尔茨海默病风险增加相关。由于脑脊液中β-淀粉样蛋白的异常积累是AD的主要原因可以合理推测睡眠期间的缺氧可能通过破坏类淋巴系统的清除功能来增加Aβ沉积从而增加老年人患阿尔茨海默病的风险。类淋巴功能与睡眠质量之间的关联随年龄和性别变化。PSQI和AHI在不同年龄组显示出显著相关性。这可能是因为它们在评估睡眠质量方面的性质不同。老年参与者可能经历更频繁的睡眠问题其长期睡眠质量更可能反映在类淋巴功能上。然而此研究样本中较年轻的参与者睡眠质量变异性更大其类淋巴功能可能更容易受其当前睡眠状态的影响。关于性别差异最近一项研究发现与男性相比女性在衰老过程中经历了更突然的类淋巴变化。关于睡眠质量睡眠相关的影响可能在类淋巴功能上表现出类似的模式因此只有具有渐进性睡眠相关变化的男性才显示出睡眠测量与类淋巴功能之间的相关性。类淋巴功能与结构和功能脑网络相关此研究的发现显示功能连接与类淋巴功能相关涉及颞中回和颞下回、脑岛、内侧额叶皮层和海马旁回。这些区域参与广泛的认知功能包括记忆。值得注意的是这些区域是阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中tau/淀粉样蛋白-β沉积的常见区域。它们被认为是毒性蛋白如淀粉样蛋白-β的早期沉积网络这种沉积模式是始于这些区域的后续萎缩进展的原因。考虑到类淋巴系统在清除有害废物中的作用活跃的类淋巴系统可能有助于防止毒性蛋白在这些脑区的沉积。换句话说类淋巴系统功能障碍可能由于毒性蛋白的积累而对早期沉积网络的功能活动产生不利影响从而破坏广泛脑区之间的功能交互。类似地与DTI-ALPS相关的SC连接了双侧顶上小叶、楔前叶和前扣带皮层这些也是参与毒性蛋白沉积的区域。除了单独的功能或结构网络类淋巴功能还与两个网络之间的耦合相关。富人俱乐部被认为是人脑网络的骨架促进全局脑通信并支持高级认知功能。这些高度连接的富人俱乐部节点在整合来自不同脑区的信息中至关重要。富人俱乐部内连接的破坏被认为会诱发全脑异常的信息传递和资源分配。值得注意的是此研究发现DTI-ALPS与富人俱乐部SC-FC耦合之间呈负相关。较低的SC-FC耦合可能表明在富人俱乐部通路中更动态、更少刻板的脑通信。因此此研究的发现表明类淋巴系统中的活跃流动可能能够在相对固定的结构通路上维持灵活的全局信息传递。尽管新出现的证据报道了类淋巴功能与脑健康之间的关系但据此研究所知关于人脑内部通信的证据仍然缺乏。从网络神经科学的角度来看此研究的发现提供了新的见解即类淋巴系统对人脑中的神经交互具有保护作用这也可能是类淋巴功能与神经退行性疾病病理学之间缺失的一环。类淋巴功能介导睡眠质量与富人俱乐部SC-FC耦合之间的关联另一个主要发现是类淋巴功能介导了睡眠质量即PSQI和AHI与富人俱乐部SC-FC耦合之间的关联其中睡眠质量越差类淋巴功能越低进而导致富人俱乐部SC-FC耦合越高。衰老伴随着几个生物过程的不利变化。睡眠质量下降是最显著的变化之一。同时睡眠质量下降导致脑功能破坏和认知能力下降。睡眠质量差与FC或SC降低、功能性整合效率降低以及FC动态变化减少相关表明全脑网络中的功能通信较弱且不灵活。与这些发现类似此研究发现老年人睡眠质量差与富人俱乐部SC-FC耦合更强相关。先前的研究已经明确确定FCN受底层SCN的解剖白质通路的约束。然而SCN并不绝对决定FCN允许功能动态偏离白质通路以适应人类认知的流动性。关于富人俱乐部结构的整合作用当前的发现一致显示睡眠质量越差的老年人其功能整合越刻板。此外此研究发现类淋巴功能介导了上述关系。中枢神经系统微环境的适当调节对正常脑功能至关重要。类淋巴系统作为一条通道通过间质液的更替从大脑中清除有毒物质。这一废物移动过程由星形胶质细胞上的水通道蛋白-4水通道促进结合CSF-ISF并促进废物清除而AQP4极性的丧失会降低类淋巴功能。然而较低的睡眠质量可能导致AQP4极性的丧失并改变AQP4的表达这反过来诱导有毒物质的异常积累并加剧神经炎症。此外衰老也对AQP4有影响。与年轻人相比老年人围绕皮质-穿透性小动脉的星形胶质细胞突起上的AQP4极性降低。AQP4的失调也是神经退行性疾病的潜在机制。因此此研究的发现表明老年人的睡眠质量差可能通过使恢复性的类淋巴系统失活而逐渐损害正常的脑功能。在AHI中也揭示了类似的中介效应这进一步强调了缺氧的重要作用。此研究的发现支持同时考虑SCN和FCN能够更全面地理解个体差异背后的神经机制而SC-FC耦合可能是一个更敏感的生物标志物。有调节的SC-FC耦合是老年人记忆功能的基础记忆受损是睡眠质量差的老年人的常见主诉。此研究的结果为睡眠、类淋巴系统和多模态脑网络之间的相互作用提供了新的视角。具体而言富人俱乐部SC-FC耦合介导了类淋巴功能与ECog记忆之间的关联但这种中介效应仅在睡眠良好者中显著。如上所述富人俱乐部连接是负责有效全局整合和人类认知功能的中心通路。因此较低的富人俱乐部SC-FC耦合表明富人俱乐部中的通信更灵活有助于老年人在记忆表现上更好。结合DTI-ALPS的中介结果此研究可以进一步推断睡眠质量通过底层的类淋巴功能和人脑网络来影响记忆功能至关重要。至于睡眠不良者和睡眠良好者之间不同的中介效应一种可能的解释是睡眠良好者中正常的类淋巴-脑关系可能能够支持正常的记忆功能而睡眠不良者中受破坏的类淋巴-脑关系则无法支持。这种不同的模式可能与类淋巴系统的恢复力有关。先前关于恢复性睡眠的研究表明睡眠剥夺后的恢复性睡眠可以部分恢复认知功能和脑连接。这些发现可能表明类淋巴系统对一定程度的睡眠不良具有恢复力。一旦睡眠质量低于某个阈值类淋巴系统对脑网络的支持作用可能崩溃导致此研究在不同睡眠质量水平中观察到不同的中介模式。最近有人认为睡眠质量的二分类可能丢失一些详细信息并由于任意临界值的选取而导致偏差。然而在用于筛查或干预时二分类在简洁性和临床相关性方面也有其优势。此研究的发现可能也揭示了将睡眠良好者和睡眠不良者进行划分的生物学意义。与此研究的发现类似Dai等人也观察到患有阿尔茨海默病的老年人中SC-FC耦合相对较高与健康对照组相比他们表现出显著的记忆障碍。两项发现都一致地表明人脑中较不刻板的FC可能有利于记忆表现。鉴于类淋巴系统在防止认知衰退中的重要作用最近一些动物研究已经通过促进类淋巴功能来探索治疗认知衰退的方法。例如啮齿动物研究发现自愿运动可以加速类淋巴运输多不饱和脂肪酸补充剂可以改善类淋巴清除并保护认知功能。未来的研究可以验证这些治疗在人类中是否有效而富人俱乐部SC-FC耦合的强度可以作为评估干预效果的一个敏感生物标志物。局限性此研究有几个局限性值得讨论。首先由于此研究是一项队列研究无法深入了解睡眠质量、类淋巴功能和人脑网络的纵向变化也无法解决睡眠、类淋巴功能和人脑网络之间的因果关系。其次DTI-ALPS方法是类淋巴功能的一种演绎测量。有人指出测量的扩散率可能反映了不同速度水运动的混合。未来需要使用多b值弥散MRI数据的研究来验证这一点。此外该方法只能评估侧脑室外部的扩散率。已证实类淋巴系统在不同区域具有不同功能DTI-ALPS无法完全捕捉这些功能。未来结合多种方法的研究将提供更全面的证据。第三此研究的数据是在健康样本上收集的。将此研究的发现推广到临床人群应谨慎。第四由于资源限制此研究未收集PET数据而PET数据可以直接测量毒性蛋白的水平。未来采用相关蛋白如淀粉样蛋白-βPET数据的研究可以为类淋巴系统功能障碍与脑健康之间的关系提供实证证据。同样由于资源和参与者时间限制此研究未对每个参与者进行全面的神经心理评估。为了克服这些限制未来的研究可以考虑采用数字神经心理评估系统来提高数据收集效率。5.结论通过检查人脑网络此研究的发现为类淋巴系统的恢复性作用提供了新的连接组学见解。此研究揭示了老年人中类淋巴功能与多模态人脑网络之间的关联以及类淋巴功能对睡眠与富人俱乐部SC-FC耦合关系的中介效应进而影响记忆。这增加了现有证据表明睡眠质量通过底层神经关系以及类淋巴系统与多模态脑网络之间的相互作用对促进认知健康至关重要。解读脑海科技参考文献Ma J, Chen M, Liu GH, et al. Effects of sleep on the glymphatic functioning and multimodal human brain network affecting memory in older adults. Mol Psychiatry. 2025;30(5):1717-1729. doi:10.1038/s41380-024-02778-0